靶向蛋白降解技术在G蛋白偶联受体中的应用

泛素-蛋白酶体系统(UPS)是细胞蛋白质降解的主要途径之一。近年来,人们开发了UPS人工降解靶蛋白的方法。靶向蛋白质降解物作为发现研究的生物工具是非常有用的。它们也被开发为新的治疗方法,目前正在临床试验中使用几种靶向蛋白降解剂。然而,几乎所有的靶向蛋白降解技术都是针对胞质蛋白开发的。G蛋白偶联受体(GPCR)超家族是最重要的药物靶点之一,但GPCR降解的例子有限。

G蛋白偶联受体(GPCR)是七种含有跨膜结构域的蛋白质,被包括光、神经递质、肽和激素在内的多种刺激激活。激活后,GPCR发生构象变化,与异源三聚体G蛋白偶联。然后,异三聚体G蛋白刺激第二信使的产生,最终改变细胞过程,如转录、代谢和迁移。因此,GPCR几乎参与了每一个生理过程。事实上,目前上市的药物中约有30%通过GPCR发挥作用,其中一半以上的药物拮抗GPCR信号。

细胞调节单个蛋白质水平的主要机制之一是通过泛素-蛋白酶体系统。对UPS的理解使靶向蛋白质降解(TPD)技术得以发展。相比于传统抑制剂,PROTAC(proteolysis-targetingchimeras, 蛋白降解靶向联合体)有几个好处。首先,因为它们降解而不是抑制蛋白质,所以蛋白质的所有功能都会停止,直到蛋白质被重新合成。

因此,治疗效果通常会维持更长时间。其次, PROTAC具有催化作用,一个降解分子被回收以降解POI的多个分子。这意味着可以使用较低的剂量来产生相同的效果。这在理论上能够在降解POI时实现组织特异性,从而避免靶上的不良影响。

综上所述,虽然目前新的TPD方法的报道迅速增加,但大多数降解物靶向胞质蛋白,只有一些靶向多跨膜蛋白。为数不多的GPCR特异性研究使用了PROTACs或PROTABs。对于GPCR降解,任何一种特定的方法是否会更成功还有待观察。为未来GPCR降解剂的发现铺平了道路。(生物谷

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