新希望:新一代吸入式广谱抗新冠双抗可用于预防

在新冠爆发之初,多款新冠抗体药相继获批,在人们与新冠的搏斗中提供了助力,时过境迁,随着新冠不停的变异,小分子药物开始崛起,抗体药因为疗效问题而慢慢销声匿迹。

2022年12月,国内进入新冠爆发期,vv116等药还尚未获批,Paxlovid一药难求,今年1月以后,疫情开始减弱,很多人觉得新冠“消失”了,其实不然,从国外疫情的发展来看,新冠在不断突变,不断突破免疫屏障产生一波又一波的高峰。

同时,目前获批的小分子药在适应症上有一定局限性,因此,新冠药这个赛道,仍然具有很大的开发价值,而新冠抗体药的失效并不代表抗体药物就团灭了,今天为大家介绍一款新一代吸入式广谱新冠双抗。

研究机构/公司:上海市重大传染病和生物安全研究院,复旦大学,上海博奥明赛

首先我们需要了解Paxlovid类的小分子药和抗体中和药的区别,为何抗体药会失效。

3CL蛋白酶与RNA聚合酶序列“高度保守”,与S蛋白相比,自然突变发生概率较小,因此小分子口服药具有广谱性,有潜力有效对抗多种新冠变体。

中和抗体针对S蛋白的刺突蛋白受体结合域(RBD)或N末端结构域 (NTD);而不管是RBD还是NTD,都是高度可变的。Omicron变体在病毒尖峰蛋白上有30多个突变,在RBD上有15个突变,这也导致病毒不断逃避中和抗体反应。

Omicron发现的大多数RBD突变(9/15)位于ACE2受体结合基序(RBM),其他6个突变位于RBD核心的脊侧,一部分侧表面以及隐藏在穗状蛋白三聚体内部的隐性位点,基本上没有变化。即可针对RBD上的保守表位设计广谱抗体药。

之后,研究发现,侧表面部分表位(如n3113v)和三聚体内部隐蔽位点(如n3130v)受Omicron突变影响较小,单域抗体n3113v和n3130v对Alphad-Omicron的5种VOC突变体具有广谱抗病毒作用。

基于此,研究人员通过甘氨酸和丝氨酸组成的灵活多肽连接物[(GGGGS)4]连接了两个单域抗体(n3113v和n3130v),开发了双抗(bn03),分子量为 27 kDa。

双抗bn03具有比n3113v/n3130v混合物更强的中和功效(D),IC50为0.28μg/mL,比鸡尾酒抗体低四倍,并且可以广泛的中和omicron在内的五种VOCs(E)。

bn03能与WT和VOCs的RBDs强烈结合,其亲和力约为1nM或更低(F)。此外,bn03仍然能够结合已经被n3113v或n3130v饱和的RBD(G),这表明bn03的两个臂是有功能的,可以同时与RBD结合而没有空间位阻。

冷冻电镜结构分析表明,A和B的结构比对显示n3130v的结合A-RBD向三聚体轴线Å(C),扩大了RBD和邻近NTD之间的空间,允许容纳n3113v,表明了双抗的n3130v和n3113v之间的协同作用。

此外,研究人员发现,n3130v表位在新冠暴发以来所有的高频变体中都是高度保守的。

由于骆驼来源的纳米抗体具有体积小、稳定性高和溶解性好的特性,可通过吸入递送治疗肺部疾病,因纳米抗体和全人源单域抗体在结构和生物物理特性方面的相似性,研究人员探索了通过吸入递送单域抗体的潜力。

对比吸入给药(INH)和腹膜内给药(IP),发现INH能有效地将单域抗体传递到胸腔,而在IP组抗体主要保留在腹部(B),再给药后4和6小时,INH组抗体多集中于肺部,IP组抗体主要集中于肝脏和肾脏(D)。

并且雾化不会影响bn03的功效(B),体内研究也表明,吸入后肺部bn03浓度远高于血液循环的浓度(D),表明bn03可通过吸入式给药。

最后,体内疗效数据表明,吸入给药的bn03可有效降低轻重症小鼠的病毒滴度和肺部损伤(E-H),可几乎完全消除肺部的活病毒(I)。

总结来说,该抗体(BM219)对于之前的抗体药物和小分子药物都各具优势。

a. 适应症范围广:如Paxlovid的小分子要适用于有进展风险的轻中度患者,对重症也有效;

b. 无时间限制:Paxlovid在5天内有效,BM219在感染任何阶段都可中和病毒,且可用于预防(paxlovid和Molnupiravir的预防试验均失败);

无论对于新冠病毒还是流感病毒,对隐蔽和高保守表位的研究发现都是必要的,再生元在今年1月的JPM大会上也公布了其在开发的广谱抗新冠单抗,期望抗体药物在新冠赛道上能再发力。

2. 柏思荟《疫情下的“特效药”:备受争议的小分子口服药,被遗忘的新冠抗体药》

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